De Soviet invasie van Afghanistan zorgde voor een nieuwe twist tijdens de Koude Oorlog, en in 1984 verschijnt er een man met slechts één oog en een prothetische arm op het schouwtoneel. Diegenen die hem kennen noemen hem Snake; de legendarische huurling die ooit uit de geschiedenisboeken gewist en in een coma achtergelaten werd door het Amerikaanse private inlichtingennetwerk Cipher. Gelukkig is er Ocelot, een oude vriend van Snake die hem tijdens het ontwaken uit zijn coma gered heeft van een aanval die net op dat moment zou plaatsvinden.

In Metal Gear Solid V - The Phantom Pain moet Snake tijdens een solo missie Kazuhira Miller, zijn voormalige partner die gevangen werd genomen door Soviet troepen, redden. Op die manier hoopt hij aan de wereld te bewijzen dat de legendarische huurmoordenaar niet dood is en er nog steeds rekening met hem gehouden moet worden. Het redden van Miller is voor Snake de eerste stap richting wraak nemen op Cipher, de organisatie die zoveel van zijn troepen heeft afgeslacht. Uiteindelijk zullen de beslissingen die Snake maakt echter voelbaar zijn in de hele wereld...