Italië - 15e eeuw - De klassieke wereldstad Venetië komt tot leven met de honderden mensen die hun dagdagelijkse leventje leiden. Een tijd waar corruptie van de clerus, politieke intrige en familievetes onder het bewustzijn van de lokale bevolking sluipen. We ontmoeten Ezio Auditore di Firenze, een vennoot van een geheime organisatie die de oorlog tussen de Assassijnen en de Tempeliers uitvecht. Als lid van de Assassijnen is Ezio een meestermoordenaar die afstamt van Altaïr, het spelpersonage uit de eerste Assassin's Creed.