In het nieuwste avontuur in het Marvel's Spider-Man-universum past tiener Miles Morales zich aan zijn nieuwe thuis aan terwijl hij in de voetsporen treedt van zijn mentor, Peter Parker, als een nieuwe Spider-Man. Maar wanneer een felle machtsstrijd zijn nieuwe thuis dreigt te vernietigen, realiseert de aspirant-held zich dat er met grote macht ook een grote verantwoordelijkheid moet komen. Om heel Marvel's New York te redden, moet Miles de mantel van Spider-Man overnemen en bewijzen dat hij deze verdient.